خبرونه

که څه هم نسبتا نادره، د لیزوسوم ذخیره کولو عمومي پیښې په هرو 5,000 ژوندیو زیږونونو کې شاوخوا 1 دي. سربیره پردې، د نږدې 70 پیژندل شوي لیزوسوم ذخیره کولو اختلالاتو څخه، 70٪ په مرکزي عصبي سیسټم اغیزه کوي. دا واحد جین اختلالات د لیزوسوم اختلالاتو لامل کیږي، چې پایله یې میټابولیک بې ثباتي، د ریپامایسین د تی لرونکي هدف پروټین (mTOR، کوم چې معمولا سوزش مخنیوی کوي)، ضعیف آټوفیګي، او د عصبي حجرو مړینه ده. د لیزوسوم ذخیره کولو ناروغۍ د اصلي رنځپوهنیز میکانیزمونو په نښه کولو لپاره ډیری درملنې تصویب شوي یا د پراختیا لاندې دي، پشمول د انزایم بدیل درملنه، د سبسټریټ کمولو درملنه، مالیکولر چاپیرون درملنه، د جین درملنه، د جین ترمیم، او نیوروپروټیک درملنه.

د نیمان-پیک ناروغۍ ډول C د لایسوسومل ذخیره کولو حجروي کولیسټرول ترانسپورت اختلال دی چې په NPC1 (95٪) یا NPC2 (5٪) کې د بایالیلیک بدلونونو له امله رامینځته کیږي. د نیمان-پیک ناروغۍ ډول C نښې نښانې په ماشومتوب کې چټک، وژونکي عصبي کمښت شامل دي، پداسې حال کې چې د ناوخته ځوان، ځوان، او لویانو پیل شوي بڼې شاملې دي splenomegaly، supranuclear gaze paralysis او cerebellar ataxia، dysarticulation، او پرمختللی ډیمنشیا.

د ژورنال په دې ګڼه کې، بریمووا-ارټل او نور د دوه ګوني ړانده، پلیسبو کنټرول شوي، کراس اوور آزموینې پایلې راپور ورکوي. آزموینې د نیمان-پیک ناروغۍ ډول C درملنې لپاره د احتمالي عصبي محافظتي اجنټ، امینو اسید انالوګ N-acetyl-L-leucine (NALL) څخه کار واخیست. دوی 60 علامتي تنکي ځوانان او لویان ناروغان استخدام کړل او پایلو د اټکسیا ارزونې او درجه بندي پیمانه په ټول نمرې (لومړني پای ټکی) کې د پام وړ پرمختګ وښود.

د N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) کلینیکي آزموینې، چې د NALL او n-acetyl-D-leucine یو نسل دی، په لویه کچه د تجربې له مخې پرمخ وړل کیږي: د عمل میکانیزم په روښانه توګه نه دی روښانه شوی. N-acetyl-dl-leucine د 1950 لسیزې راهیسې د حاد سر درد درملنې لپاره تصویب شوی؛ د څارویو ماډلونه وړاندیز کوي چې درمل د میډیل ویستیبولر نیورونونو د ډیر قطبي کیدو او بې قطبي کیدو بیا متوازن کولو سره کار کوي. وروسته، Strupp او نورو د یوې لنډمهاله مطالعې پایلې راپور کړې چې پکې دوی په 13 ناروغانو کې د مختلفو ایټیولوژیو د تخریبي سیریبیلر اټکسیا سره په نښو کې ښه والی لیدلی، هغه موندنې چې د درملو بیا لیدلو کې یې لیوالتیا بیا راپارولې.

هغه میکانیزم چې له مخې یې n-acetyl-DL-leucine د اعصابو فعالیت ښه کوي لا تر اوسه روښانه نه دی، مګر په دوو موږکانو ماډلونو کې موندنې، یو د نیمان-پیک ناروغۍ ډول C او بل د GM2 ګنګلیوسایډ ذخیره کولو اختلال ویرینټ O (ساندوف ناروغي)، یو بل عصبي ډیجنریټیو لایسوسومال ناروغي، NALL ته پاملرنه راجلب کړې. په ځانګړې توګه، د Npc1-/- موږکانو بقا چې د n-acetyl-DL-leucine یا NALL (L-enantiomers) سره درملنه کیږي، پداسې حال کې چې د n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) سره درملنه شوي موږکانو بقا ښه نه شوه، دا وړاندیز کوي چې NALL د درملو فعاله بڼه ده. د GM2 ګنګلیوسایډ ذخیره کولو اختلال ډول O (Hexb-/-) په ورته څیړنه کې، n-acetyl-DL-leucine په موږکانو کې د عمر د معتدل مګر د پام وړ غزولو پایله درلوده.

د n-acetyl-DL-leucine د عمل میکانیزم د سپړلو لپاره، څیړونکو د متغیر څارویو په سیریبیلر نسجونو کې د میټابولایټونو اندازه کولو سره د لیوسین میټابولیک لاره وڅیړله. د GM2 ګنګلیوسایډ ذخیره کولو اختلال په یو ډول O ماډل کې، n-acetyl-DL-leucine د ګلوکوز او ګلوټامیټ میټابولیزم نورمال کوي، آټوفیګي زیاتوي، او د سوپر آکسایډ ډیسموټیس کچه لوړوي (یو فعال اکسیجن سکیور). د نیمان-پیک ناروغۍ په C ماډل کې، د ګلوکوز او انټي اکسیډنټ میټابولیزم کې بدلونونه او د مایټوکونډریال انرژي میټابولیزم کې پرمختګونه لیدل شوي. که څه هم L-leucine یو پیاوړی mTOR فعالونکی دی، د n-acetyl-DL-leucine یا د هغې د انانټیومرونو سره د درملنې وروسته د mTOR په کچه یا فاسفوریلیشن کې هیڅ بدلون نه دی راغلی.

د NALL عصبي محافظتي اغېز د موږکانو په ماډل کې د کورټیکل امپینجینټ له امله د دماغي ټپونو په اړه لیدل شوی دی. پدې اغېزو کې د نیورو انفلامیټري مارکرونو کمول، د کورټیکل حجرو مړینه کمول، او د آټوفیګي فلکس ښه کول شامل دي. د NALL درملنې وروسته، د ټپي شوي موږکانو موټر او ادراکي فعالیتونه بیرته راګرځول شوي او د زخم اندازه کمه شوې.

د مرکزي عصبي سیسټم التهابي غبرګون د ډیری نیوروډیجینریټیو لایسوسومل ذخیره کولو اختلالاتو نښه ده. که چیرې د NALL درملنې سره د نیورو انفلاسیون کم شي، نو د ډیری کلینیکي نښې نښانې، که ټول نه وي، د نیوروډیجینریټیو لایسوسومل ذخیره کولو اختلالاتو ښه کیدی شي. لکه څنګه چې دا څیړنه ښیي، NALL تمه کیږي چې د لیزوسومل ذخیره کولو ناروغۍ لپاره د نورو درملنو سره همغږی ولري.

د لیزوسوم ذخیره کولو ډیری اختلالات هم د سیریبیلر اټاکسیا سره تړاو لري. د یوې نړیوالې مطالعې له مخې چې ماشومان او لویان پکې د GM2 ګانګلیوسایډ ذخیره کولو اختلالاتو (ټای-ساکس ناروغي او سانډوف ناروغي) سره تړاو لري، د NALL درملنې وروسته اټاکسیا کمه شوې او د موټرو ښه همغږي ښه شوې. په هرصورت، یو لوی، څو مرکز، دوه ګونی ړوند، تصادفي، پلیسبو کنټرول شوی آزموینې ښودلې چې n-acetyl-DL-leucine په هغو ناروغانو کې په کلینیکي توګه اغیزمن نه و چې مخلوط (میراثي، غیر میراثي، او ناڅرګند) سیریبیلر اټاکسیا لري. دا موندنه وړاندیز کوي چې اغیزمنتوب یوازې په هغو ازموینو کې لیدل کیدی شي چې د میراثي سیریبیلر اټاکسیا ناروغانو او د عمل اړوند میکانیزمونو تحلیل کې شامل دي. سربیره پردې، ځکه چې NALL د نیورو انفلاسیون کموي، کوم چې کولی شي د دماغي صدماتو لامل شي، د دماغي صدماتو د صدماتو د درملنې لپاره د NALL آزموینې په پام کې نیول کیدی شي.